肿瘤免疫治疗十大挑战
来源：中检健康
编辑：中检健康
时间：2020-03-02
抗肿瘤免疫疗法是肿瘤治疗的一种有效且至关重要的方法。鉴于致力于推进内源性和合成性免疫治疗方法的大量研究和临床研究工作，我们有必要将重点放在关键问题上，并确定阻碍免疫治疗的障碍。
2020年1月14日，美国南加州的Genentech Inc.的Daniel S. Chen在Immunity杂志上发表了题为Top Ten Challenges in Cancer Immunotherapy的文章，该文章列举了肿瘤免疫疗法面临的十个关键挑战，范围从对临床前研究结果缺乏信心到为特定患者制定基于免疫疗法的最佳组合。应对这些挑战需要基础研究人员和临床医生的共同努力，并需要集中资源以加快对肿瘤与免疫系统之间复杂相互作用的了解，并为肿瘤患者开发更好的治疗方案。
该挑战清单旨在重点关注该领域面临的关键挑战，旨在激发合作并帮助促进更多研究的发展。此外，该列表不是按优先顺序排列的，而是从基础研究到与临床开发相关的顺序。鉴于当前肿瘤免疫治疗（Cancer Immunotherapy，CIT）工作的艰巨性，协调与协作对这项工作绝对是有益的。
2020年1月14日，美国南加州的Genentech Inc.的Daniel S. Chen在Immunity杂志上发表了题为Top Ten Challenges in Cancer Immunotherapy的文章，该文章列举了肿瘤免疫疗法面临的十个关键挑战，范围从对临床前研究结果缺乏信心到为特定患者制定基于免疫疗法的最佳组合。应对这些挑战需要基础研究人员和临床医生的共同努力，并需要集中资源以加快对肿瘤与免疫系统之间复杂相互作用的了解，并为肿瘤患者开发更好的治疗方案。
该挑战清单旨在重点关注该领域面临的关键挑战，旨在激发合作并帮助促进更多研究的发展。此外，该列表不是按优先顺序排列的，而是从基础研究到与临床开发相关的顺序。鉴于当前肿瘤免疫治疗（Cancer Immunotherapy，CIT）工作的艰巨性，协调与协作对这项工作绝对是有益的。
开发能够模拟人类免疫系统的临床前模型
肿瘤药物的开发依赖于临床前模型来进行药物作用靶点和机制的探究、给药方式和剂量以及药物安全评估。临床前模型的应用已经助力多个肿瘤治疗和免疫治疗的重要发现，包括靶向CTLA-4 PD-L1/PD-1的抗肿瘤效果。然而人肿瘤免疫的生物学情况并不能很好的反应在临床前模型中。最主要的区别在免疫细胞组成、肿瘤抗原、免疫细胞抑制状态的复杂性。临床前模型最常见的问题是由于使用的方法是肿瘤细胞系的接种。接种的肿瘤细胞系往往不能模拟肿瘤免疫的背景对于免疫细胞反应的影响。而且大多数的模型是皮下荷瘤，这种方法不能很好的反应肿瘤的组织和器官的特异性对于免疫反应的影响。人类的肿瘤会在人体内存在很多年，长时间的人瘤共存会塑造肿瘤免疫应答。从这个问题考虑，基因工程小鼠模型最能代表人类疾病。临床前模型的定义也在被更新和扩展。目前临床前模型也包括人源化小鼠模型，基因再改造工程小鼠、类器官、人肿瘤干细胞来源的成球培养和离体技术的发展。在选择临床前模型验证所需要测试的假设时，要时刻关注所选模型的匹配度，以确保保留人类肿瘤的关键特征。
探索肿瘤免疫的主要驱动子
高表达PD-L1或者含有较多浸润肿瘤的免疫细胞或者淋巴细胞的肿瘤被定义为炎症性肿瘤，这类肿瘤对免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors，CPI）敏感。IFNγ的高表达也能代表这类肿瘤。最近发现B细胞与CPI治疗效率的相关性也非常重要。B细胞能够支持T细胞活化，存活以及抗肿瘤免疫反应。富集了浆细胞样B细胞的肿瘤会延长CPI联合化疗治疗的患者生存期。非炎症性肿瘤最突出的特点是缺乏免疫细胞浸润，抗原递呈程度低，肿瘤细胞增殖速度快，对单靶向药物反应差。这类肿瘤具有免疫抑制性的肿瘤微环境，其特征是肿瘤间质嵌入的T细胞具有TGFβ信号富集，髓系细胞丰富，血管分布异常。
临床面临的挑战是需要确定炎症性肿瘤或者高抗原复合的肿瘤的驱动因子，探究特定表型相关的特异性驱动因子。找出炎症性肿瘤和非炎症肿瘤的关键驱动因子。例如炎症性肿瘤微环境中HLA LOH的纳入相关。炎症性肿瘤与非炎症性肿瘤微环境的驱动因子的临界值不同。组合疗法需要鉴定出合适的患者群体，并致力于将非炎症性肿瘤转换为炎症性肿瘤，提高肿瘤对CPI的反应性。尽管CD8足以对肿瘤进行广泛分类，但是鉴定特定途径的驱动因子，如TGF-β、Wnt/β-catenin、肿瘤代谢因子，都需要复杂的生物标志物的研究，这也需要开发出相关标记物的识别方法。
理解组织特异性肿瘤免疫
从根本上讲，促进肿瘤发展的主导力量包括肿瘤细胞的内在特性和肿瘤定植的器官特征。例如，在转移性尿道上皮癌中，不同的转移位置会出现两种明显不同的反应模式：转移到肝脏的肿瘤细胞抵抗治疗的可能性大，而转移到淋巴结的肿瘤细胞则会表现出对CPI敏感。肿瘤细胞所处的器官是抗肿瘤免疫反应的重要组成部分，当然也可以是抵抗肿瘤免疫治疗的重要组成部分。在感染和自身免疫方面的研究中，组织特异性免疫的概念得到了很好的探究。在肿瘤免疫学中，尤其是与抗肿瘤有关的研究中，需要特别关注不同组织、不同免疫系统部分的独特特点。例如肝脏通过各种机制参与诱导肿瘤免疫耐受。髓系来源的抑制性细胞、Kupffer细胞和肝脏树突状细胞通过免疫抑制网络，抑制CD8+和CD4+效应T细胞的活化。患有黑色素瘤或NSCLC合并肝转移的病人表现出对靶向治疗的敏感性降低，疾病无进展生存期缩短，这与肿瘤组织边缘CD8+T细胞浸润减少有关，导致免疫细胞无法迁移至肿瘤组织内，与肿瘤细胞相互作用，也无法特异性识别并杀伤肿瘤细胞。肝脏是具有MDSC和肝星状细胞的高度血管化的器官。再加上肝脏中与肿瘤相关的成纤维细胞，为T细胞有效激活杀死肿瘤细胞提高了阈值。
肝细胞性肝癌是由丙型肝炎或乙型肝炎感染引起的肝硬化而导致的慢性肝脏疾病诱导而来。目前与VEGF靶向疗法结合使用的CPI呈现出良好的治疗效果。对不可切除的肾细胞肾癌使用VEGF靶向疗法不仅仅可以使肿瘤血管正常化，也可以逆转髓系细胞炎症状态。然而结肠癌通常会转移到肝脏，转移后的肿瘤对CPI不敏感。迄今为止，针对VEGF靶向治疗方法和CPI联合治疗的研究并未明确显示出增强效果。
尽管转移灶的不同部位与预后之间存在明确的联系，但是当前的临床治疗方法通常不结合器官特异性治疗方法。目前已经推测出肝转移与不良生存预后相关，以及淋巴结转移与多种疾病和治疗方式的良好生存预后相关的原因。不同的解剖部位的免疫环境可能对抗肿瘤免疫的效果产生影响。我们对于肝脏特异性免疫的认识已经让治疗从中获益，而且这样的获益也不会仅仅局限于肝脏。淋巴结、肺和皮肤是抗肿瘤免疫效果较好的组织。可能使因为这些组织中免疫细胞的丰度较高。同样，最近的数据表明可以采用器官特异性治疗联合其他疗法来阐明患者能够从免疫机制匹配治疗中获益。
揭示免疫检查点抑制剂治疗初次和二次免疫逃逸的重要的分子和细胞驱动者
临床数据表明，即使部分患者例如PD-L1高表达的肿瘤患者对CPI有很好的反应能力，然而其中很大一部分患者对CPI治疗不敏感。一些病人即使对CPI有反应性，肿瘤最终还会复发。第一种CPI治疗不敏感称为初次免疫逃逸，第二种肿瘤最终复发称为二次免疫逃逸。而参与这两种免疫逃逸（又称为治疗抵抗）的机制存在重叠，只是发生时间上未重叠。来自CPI治疗病人的多组学分析已经阐明了许多有助于免疫逃逸的因素。研究表明在尿道上皮癌CPI治疗效果差是由于TGFβ信号的增强。这类肿瘤组织特点为包含有大量致密的胶原蛋白纤维，这些结构能够组织T细胞与肿瘤细胞结合，阻碍杀死肿瘤细胞。临床研究中将抗PD-L1和抗TGFβ联合治疗可以克服免疫逃逸，将免疫抑制微环境转变为免疫激活微环境，促进T细胞浸润以及功能改变。这也表明免疫逃逸的机制可能与特定的免疫表型有关。抗VEGF药物发现能够阻止肿瘤免疫抑制，将生存期的中位时间提高了一倍。鉴于研究发现靶向VEGF会导致MDSC重编程，那利用靶向VEGF和CPI联合治疗克服肿瘤免疫抑制状态是合理的。而不同类型的肿瘤情况不同，在结肠癌中，大多数情况下Wnt/β-catenin信号的激活与肿瘤免疫逃逸有关。总而言之，多种免疫逃逸机制可以与多种特异性表型相关联，是免疫逃逸的潜在驱动因素。
初次免疫逃逸的驱动程序已经在肿瘤组织内发展了数月或者数年了，是内源性宿主免疫反应的产物。这使得从已有的肿瘤标本中研究主要的免疫逃逸机制较容易。这些机制可能更多地取决于患者器官特异性肿瘤的生物学特性。例如胃肠道恶性肿瘤的免疫排斥反应与继发性免疫逃逸无关，因为免疫排斥发生在主动免疫治疗后较短的时间内。随着时间推移，更多关于不同类型肿瘤的有效肿瘤免疫治疗数据会报道，这样就可以更好的了解二次免疫逃逸的不同机制。
阐明内源性免疫和合成免疫的优势
PD-L1/PD-1抑制剂的开发高效的激发抗肿瘤免疫反应。这种内源性免疫反应在很大程度上依赖于抗肿瘤的CD8+T细胞。这些处于免疫抑制状态的细胞可以通过PD-L1/PD-1抑制剂重新焕发活力，导致肿瘤细胞的识别和杀伤和T细胞的进一步增殖。但是，并非所有的肿瘤都会受到CPI处理而呈现出内源性T细胞有效识别免疫原性抗原。一些肿瘤细胞会利用MHC-Ⅰ类分子丢失或者表达下调来逃避免疫杀伤。合成免疫是另一种治疗方法的途径，该治疗方法是基于T细胞受体和特定肽段-MHC复合物的同源结合，从而将T细胞和肿瘤细胞发生结合，这在正常病理情况下不会出现。实际应用包括CAR T细胞计数和CD3双特异性抗体。尽管这两种方法都代表了合成免疫疗法，但它们在许多重要方面有所不同。CAR T计数是从患者中分离出T细胞，经过改造处理后将与肿瘤抗原相关的人工结合结构域引入患者体内。CART的有效性取决于细胞能够浸润到肿瘤细胞的解剖部位，与肿瘤细胞特异性结合和杀伤的能力，也同时取决于在杀伤肿瘤细胞过程中CAR T细胞存活和增殖的能力。CD3双抗体技术通常包括融合了治疗性蛋白的一组分子，这些蛋白同时具有CD3结合结构域和肿瘤相关抗原结合结构域，此方法促进T细胞与肿瘤细胞特异性结合，从而利用T细胞的细胞毒性介导的杀伤肿瘤功能治疗肿瘤。CD3双特异性抗体技术依赖于自然浸润的T细胞。这类T细胞的进一步增殖存活能够增加治疗效率，但不是必需的，只要患者继续存在浸润到肿瘤组织的T细胞。
与适应性免疫应答不同，合成免疫可促进募集到肿瘤组织内的T细胞的增殖。合成免疫方法可以使免疫源性差的肿瘤产生初始抗肿瘤免疫应答，从而导致刺激性细胞因子上调，杀伤肿瘤细胞并进一步激活内源性抗肿瘤免疫应答。然而合成免疫会导致IFNγ分泌增加并促进PD-L1表达，会抑制合成免疫反应。抑制PD-L1/PD-1可以减轻T细胞功能受到的抑制反应，从而进一步增强合成免疫反应。目前尚未充分理解免疫排斥以及肿瘤中引起免疫抑制的因素，并且尚还缺乏能够在患者中产生有效性内源性免疫的治疗方法。
此外许多炎症性肿瘤还存在多因素免疫抑制机制，通常是由IFNγ信号特异性驱动的，仅仅靠结合一种或两种CPI治疗方法还不能克服。MHC和β2微球蛋白的下调或者表达缺失也会阻止内源性免疫应答。将T细胞和肿瘤细胞结合的合成免疫方法不仅会促进肿瘤细胞和T细胞结合，而且能够增加有效的T细胞激活信号，从而产生强大的细胞毒性免疫反应，从而有效杀伤肿瘤。使用合成免疫疗法作为单一疗法或结合CPI治疗，促进我们完全了解如何逆转免疫抑制和免疫调节反馈通路，从而提高治疗效率。
高效评估早期临床试验中联合肿瘤免疫治疗效果
目前临床中有1000多种肿瘤免疫疗法的组合，因此迫切需要尽早评估这些组合的治疗效果。鉴于抗肿瘤免疫涉及多个步骤，通过合理组合并同时快速调整免疫治疗的生物学步骤来增强肿瘤免疫治疗的效率非常有必要。然而令人生畏的肿瘤免疫生物学复杂性与向患者尽快提供最有效的免疫疗法的需求相矛盾。与其他免疫疗法相比效果欠佳的肿瘤免疫治疗方案应尽早取消，以便采用更有效的方法。改进临床前和临床研究和整合方法，尤其是改进临床前模型或许可以更好的进行临床转化，这将也能将治疗组合方法与患者更好的匹配。基于免疫的疗法可对不同的生物学步骤表现出直接或者间接的作用。尽管对PD-L1/PD-1抑制剂进行了深入研究，但是我们仍然不能清楚的了解抑制剂对于抗肿瘤免疫反应各个步骤的作用。
迄今为止，已经验证的有效的联合免疫疗法治疗方案已经应用到临床，对缩小肿瘤细胞和治疗很有裨益。从免疫学上讲，此类免疫治疗组合不应要求每个组分具有单独的反应活性，某些组分治疗效应相辅相成，互相依赖。但是最有效的组合极大地受限于具有单独活性的治疗药物，此类组合为方案制定的优先顺序提供支持。
全面表征类固醇和免疫抑制对肿瘤免疫治疗和自身免疫毒性的影响
皮质类固醇对人类免疫力有直接影响，并且对T细胞的影响比对B细胞的影响大。皮质类固醇对T细胞的影响是多样的，并且因T细胞亚型而不同，最终的结果是循环中T细胞的总数减少。因此皮质类固醇通常用于自身免疫疾病的治疗。它们还用于治疗移植免疫抗宿主病，并通过合成免疫方法逆转由免疫检查点或细胞因子释放综合征触发的自身免疫不良事件。PD-L1/PD-1抑制后自身免疫对全身性皮质类固醇特别敏感。鉴于免疫检查点抑制导致的抗肿瘤免疫和自身免疫之间的机制重叠，因此皮质类固醇似乎会抑制T细胞，导致CIT治疗失败。但是临床研究表明，接受皮质类固醇激素治疗的CIT后的患者仍会经历更长的存活期。尽管存在全身性皮质类固醇治疗方法，但这种支持免疫疗法的益处的证据还比较薄弱。在目前的情况下，尚不知道在类固醇给药之前或之后，抗肿瘤免疫反应在维持患者生存的贡献率多大。另外，经历这些自身免疫不良事件的患者可能具有更强的免疫系统反应能力。抗肿瘤免疫应答开始后对类固醇相关的免疫抑制更难以起效应。因此，评估类固醇对抗肿瘤免疫的影响可能需要结合类固醇的给药时间。了解免疫毒性的机制是优化治疗方法减少毒性的基础，也是抗肿瘤免疫疗法的重要组成部分。这些挑战也涉及到开发新型治疗方法以及更特意的CIT，促进治疗效率。期望开发新型治疗方法既能够杀伤肿瘤细胞又能够降低自身免疫反应以及免疫毒性。
通过多重生物标记物实现个性化治疗
标准治疗策略或者联合靶向药物以及免疫疗法的相关临床试验已有3000多项。这些临床试验会在未来几年迅速发展。那么目前的问题就变成了针对特定患者最适合的治疗方法是什么。当前，针对患者的个性化治疗的诊断测试尚未完全融入临床实践，测试率从7%～50%不等，具体取决于肿瘤类型。尽管不同类型肿瘤之间情况有变化的原因是缺乏研究或使用诊断测试平台，但是这在很大程度上与临床医生缺乏相关临床证据来做治疗抉择。最大的挑战来源于CIT与生物标志物的相关性网络研究。与通常的情况：诊断定义与目标本身遗传物质异常有关（HER2扩增、EGFR突变、ALK易位），这些靶向疗法不同，CIT的生物标记通常面临的是PD-L1的表达，TMB和肿瘤来源IFNγ基因特征的关联和连续变量的等级，也会面临不同适应症的多个不同生物标志物临界值的研究。这些挑战促进标记物临界值的研究，以此定义临床试验中生物标记物表达高人群与低人群。另外，鉴于某些情况下生物标记物会在TME中表达，组织采样和采样处理可能会影响生物标记物阳性的定义。不断积累的关于肿瘤免疫个性化治疗的设定点的CIT范例可能只是个性化治疗所需的第一步。这些复杂的生物标记物研究本身较困难，但是这些致力于研究的方向对于优化CIT方法，增加治疗效率也至关重要。
寻找肿瘤免疫治疗调控终点
PD-L1/PD-1抑制剂的使用监管已经 成熟，可以进行快速的评估而选择治疗方法。但是一些指标包括ORR PFS OS尚未很好的参与CIT治疗方法的评估。对于大多数肿瘤患者和医生来说，大家共同的目标是通过CIT治疗实现更长的生存期。在分析Kaplan-Meier生存曲线时，最好用“曲线的尾部”来衡量。但是因为需要长期随访患者，通常需要持续数年，分析能力不足，所以目前缺乏用于衡量治疗益处的试验方法。此外，ORR评估则未考虑CIT治疗反应延迟。PFS评估同样存在类似的问题。OS评估非常适合分析CIT治疗益处，OS需要花费更长的时间才能完成，并且OS需要在对照组治疗的患者死于肿瘤才能进行评估，也会受到在给定的患者群体中受益的时间不同的影响。解决这些问题的方法包括基于模型评估预测OS、加权OS等，使用基于Cox模型的治疗效果估算，持续协作优化CIT调控终点。
优化联合多种肿瘤免疫疗法优化延长生存期
制定最佳的CIT方案需要联合多种疗法来调控抗肿瘤免疫反应所需的各个步骤，需使用多管齐下的方法。完整的治疗方案包括提高免疫杀伤力，减轻肿瘤负担，使肿瘤对免疫疗法敏感，激活内源性抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤免疫细胞浸润，并提供驱动长期记忆反应的动力，延长患者生存曲线。此类方案包括抗PD-L1/PD-1药物以及其他减少肿瘤免疫抑制类药物，在肿瘤中没有足够免疫反应激活的情况下，引发或产生新的免疫反应，克服免疫排斥，增加MHC分子表达，增加T细胞存活率，促进记忆T细胞。另外可以掺入细胞毒性剂，例如化疗和放疗以及合成免疫剂，它们都是有效地抗肿瘤药物。这些类型的方案需要优化药物剂量，可以迅速产生效应以实现最大效益。有些药物可能只需要在治疗中几次给药，或者在治疗过程中少量给药。总体目标是避免重叠的毒性，最大程度的发挥协同作用，并对打程度减少重叠。尽管此类方案很复杂并对给方案发展带来更多挑战，但大多数治疗方案都是由多种药物组成。非霍奇金淋巴瘤中的环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松，睾丸癌中的博来霉素、依托泊苷和顺铂，小儿急性淋巴细胞白血病化疗方案都是这样的例子。除肿瘤学外，高活性抗病毒方案也包含多种抗病毒治疗，虽然不能治愈HIV感染，但在预防死亡率方面效果显著。
总结
列举的抗肿瘤免疫的十大挑战亟待克服，以推动肿瘤免疫治疗领域的发展，而进一步技术发展也将起到关键作用。随着该领域过去几年的发展，寻求将肿瘤研究的不同组成部分整合在一起还需要不断的努力。不断的协作有助于该领域产生不同的想法和观点。达到肿瘤治愈的目标，我们还有很长的路要走。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.12.011
文章来源：BioArt
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