N Engl J Med：PTEN基因失活导致癌症
来源：中检健康
编辑：中检健康
时间：2020-06-03
克利夫兰诊所(Cleveland Clinic)联合领导的一个国际研究小组发现，没有PTEN基因突变的患者仍然可能经历与PTEN错构瘤综合征(The PTEN hamartoma tumor syndrome， PHTS)相关的高癌症风险。
在一项发表在New England Journal of Medicine上的新研究中，克利夫兰诊所基因组医学研究所医学博士Charis Eng和意大利都灵大学医学博士Pier Paolo Pandolfi共同领导的研究小组发现，基因WWPI的突变可能是导致PHTS相关癌症的额外基因因素。
总的来说，PHTS指的是一系列携带生殖系PTEN突变的遗传性疾病，这些疾病增加了良性生长和肿瘤、认知和行为缺陷，巨头畸型以及某些癌症的风险。虽然肿瘤抑制基因PTEN的胚系突变是确定的PHTS的原因，但已发现大约75%具有典型临床特征的个体不携带PTEN突变(称为"野生型")。
在一项发表在New England Journal of Medicine上的新研究中，克利夫兰诊所基因组医学研究所医学博士Charis Eng和意大利都灵大学医学博士Pier Paolo Pandolfi共同领导的研究小组发现，基因WWPI的突变可能是导致PHTS相关癌症的额外基因因素。
总的来说，PHTS指的是一系列携带生殖系PTEN突变的遗传性疾病，这些疾病增加了良性生长和肿瘤、认知和行为缺陷，巨头畸型以及某些癌症的风险。虽然肿瘤抑制基因PTEN的胚系突变是确定的PHTS的原因，但已发现大约75%具有典型临床特征的个体不携带PTEN突变(称为"野生型")。
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"我们的研究结果表明，在我们所见的没有PTEN基因突变的病人中，WWPI基因突变可能至少占了一部分原因，"Eng博士说。"重要的是，与PTEN不同，WWPI及其调控的细胞通路是可用药的靶点，这一事实对癌症预防和治疗具有重要意义，并可能为未来的药物开发研究打开大门。"
在本研究中，研究人员分析了一组PTEN野生型患者的WWP1变异，因为之前的研究发现，由WWPI编码的酶在多种类型的癌症中可以过度表达和/或扩增，在实验模型中可以抑制PTEN功能并导致肿瘤生长。
他们在一个具有oligopolyposis(结肠和直肠内墙异常增生为特征的疾病)和早发性结肠癌家族史的人群中发现了这些突变，扩大分析无关的病人发现WWP1生殖系变异在4%的PTEN野生型患者胃肠道oligopolyposis为主要临床特征。这是很重要的，因为寡聚现象长期以来一直回避因果关系。此外，研究人员发现，生殖细胞系WWP1变异在受散发癌症影响的患者中显着富集，包括与PHTS相关的癌症类型，特别是结直肠腺癌和甲状腺癌。
在机制层面上，他们发现在实验模型中，某些WWP1变异导致WPP1酶的异常激活，抑制PTEN功能，最终通过增加肿瘤发生而导致癌症的发展和进展。
虽然还需要更多的研究，但研究人员得出结论，PTEN野生型患者的生殖细胞系WWP1变异可能受益于预防和/或治疗措施，调节WWP1-PTEN轴。
Pandolfi博士说："这些发现是非常令人兴奋的，因为它们涉及多种组织中WWP1体细胞癌症的成因，暗示了癌症易感性，并具有重要的预后和治疗价值。因为这些酶是现有的药物可以进行靶向治疗的。"
Eng博士是基因组医学研究所的首任主席和个性化遗传保健中心主任。她是Sondra J.和Stephen R. Hardis癌症基因医学的教授。Pandolfi博士是都灵大学和哈佛医学院的癌症生物学和遗传学教授。
这项研究得到了美国国立卫生研究院、国家癌症研究所、美国癌症协会临床研究教授、乳腺癌研究基金会和多丽丝·杜克杰出临床科学家奖的部分支持。（生物谷Bioon.com）
参考资料：Gene inactivation of PTEN drives cancer predisposition
Yu-Ru Lee et al. WWP1 Gain-of-Function Inactivation of PTEN in Cancer Predisposition List of authors. N Engl J Med 2020； 382：2103-2116. DOI： 10.1056/NEJMoa1914919
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