控制睡眠和清醒过渡的蛋白质

东京大学的Hiroki Ueda教授，Daisuke Tone助理教授，Koji Ode讲师证明了这一点CaMKIIβ(1) 是一种主要表达于神经元中的蛋白激酶，通过促进睡眠开始和抑制觉醒参与延长睡眠时间。

最近的几项研究表明，蛋白质磷酸化（2）对睡眠调节很重要。前述研究组在2016年报道了CaMKIIα和CaMKIIβ是促进睡眠的蛋白质激酶，提出了蛋白质磷酸化可能是嗜睡的分子驱动因素，并提出了“睡眠磷酸化假说”。CaMKIIα和CaMKIIβ在脑神经细胞中大量表达，在记忆等功能中发挥着重要作用。但CaMKIIα和CaMKIIβ在睡眠控制中的作用和条件尚不清楚。

众所周知，CaMKIIβ具有多个磷酸化位点，其功能受其磷酸化位点的调节磷酸化状态（3）。 因此，本研究组产生了一系列CaMKIIβ突变体。为此，在每个位点引入模拟磷酸化状态的突变残基，并使用小鼠全面研究CaMKIIβ磷酸化状态与睡眠调节的关系。研究人员发现，在特定的磷酸化状态下，CaMKIIβ促进了从清醒状态到睡眠状态的过渡。此外，当CaMKIIβ在这种特定的磷酸化状态下被引入第二个或第三个类似的磷酸化变体时，从睡眠状态到清醒的过渡被抑制。

在目前的研究中，他们发现CaMKIIβ在延长睡眠时间(诱导和维持睡眠)的多步骤过程中的每一步都发挥作用，这取决于它的磷酸化状态。许多现有的催眠药作用于诱导睡眠的步骤。该研究在一定程度上阐明了睡眠诱导和维持的机制，并为考虑更理想的睡眠控制方法以维持睡眠提供了线索，而这一直是困难的。

该结果是“上田生物授时计划”JST先进技术探索性研究(ERATO)的一部分。在这个项目中，JST开发了一种基于“有助于人类理解的系统生物学”的方法，使用睡眠-觉醒节律作为模型。目的是获取有关“生物计时”的信息，从分子延伸到个人，就人类的睡眠-觉醒周期而言。

(1) CaMKII

Ca2 +/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II。它大量存在于神经细胞中，被钙活化2 +/钙调蛋白绑定。α， β， δ和γ亚型是已知的，这些亚基形成12-聚合物。除了磷酸化其他蛋白质作为激酶，它们还通过与各种蛋白质形成复合物来调节神经细胞的活性。已知磷酸化发生，特别是在组成蛋白质的20种氨基酸中的丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基上。其中，CaMKII在丝氨酸和苏氨酸处发生磷酸化。

(2)磷酸化

在体内，蛋白质是随着基因的转录和翻译而产生的，随后可以进行调节其功能的化学修饰。其中，磷酸化是发生在大多数蛋白质中的翻译后修饰。

(3)自身磷酸化

激酶磷酸化其他蛋白质，但它们也可能磷酸化和修饰自己。这被称为自磷酸化。这是一种方便的反馈控制机制，因为激酶本身的功能可以通过激酶的作用来控制。CaMKIIβ中有几个被自磷酸化修饰的位点。

文章标题：Distinct phosphorylation states of mammalian CaMKIIβ control the induction and maintenance of sleep

文章来源：生物通