蛋白质“交通堵塞”：或可解释衰老、记忆丧失和阿尔茨海默病

斯坦福大学科学家在衰老大脑中发现了一种分子“交通堵塞”，可能有助于解释记忆衰退和阿尔茨海默病等疾病。

斯坦福大学的研究人员揭示了一个重要线索，解释为什么大脑会随年龄增长而衰退。他们的研究指向细胞蛋白质生产系统的崩溃，这一过程似乎会引发与认知能力下降和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）相关的广泛功能障碍。

该研究发表于《科学》（Science）杂志，重点关注衰老如何破坏“蛋白质稳态”（proteostasis，即蛋白质的稳态调节）。这一系统帮助细胞正确构建、维持和处置蛋白质。当蛋白质稳态失效时，受损的蛋白质会积聚成有害的团块，干扰正常的脑功能。

研究人员表示，这些发现为解释为什么衰老的大脑变得越来越容易受到疾病和智力衰退的影响，提供了迄今最清晰的解释之一。

该研究作者、斯坦福大学人文与科学学院唐纳德·肯尼迪讲席教授弗赖德曼（Judith Frydman）表示：“我们知道许多过程会随着年龄增长而功能失调，但我们并不真正理解衰老的基本分子原理。我们的新研究开始为衰老过程中广泛观察到的一个现象——蛋白质制造过程中的聚集增加和功能失调——提供机制性的解释。”

一种小鱼揭示衰老的重大线索

为了研究衰老大脑中发生了什么，研究人员选择了一种名为绿松石鳉鱼（学名 Nothobranchius furzeri）的鱼类。这种色彩鲜艳的小鱼原产于非洲大草原的临时淡水池塘，寿命极短，并会迅速出现许多与年龄相关的问题，是衰老研究的理想模型。

由于小鼠和其他哺乳动物衰老速度慢得多，研究衰老的生物学原因往往需要数年时间。而鳉鱼可以让科学家在更短的时间线上观察相同的过程。

研究团队比较了年轻、成年和老年鳉鱼，检查了脑细胞内蛋白质生产的许多方面。他们测量了氨基酸水平、转运RNA、信使RNA（mRNA）、蛋白质以及参与细胞蛋白质制造的其他成分。

蛋白质生产如何开始崩溃

蛋白质稳态依赖于蛋白质生成与受损蛋白质清除之间的精细平衡。它还有助于防止蛋白质错误折叠并聚集成有毒的聚集物。这些蛋白质团块与包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病密切相关。

弗赖德曼实验室多年来一直在研究酵母和线虫等简单生物体中细胞如何维持蛋白质稳态。新的发现表明，类似的衰老机制也发生在更复杂的脊椎动物（如鳉鱼和人类）中。

弗赖德曼说：“随着年龄增长，问题神秘地出现在多个层面——机制层面、细胞层面和器官层面——但一个共同点是，所有这些过程都是由蛋白质介导的。这项研究证实，在衰老过程中，制造蛋白质的核心机器开始出现质量问题。”

研究人员将问题追溯到蛋白质合成的一个特定阶段，即翻译延伸。在此过程中，核糖体沿着mRNA链移动，一次添加一个氨基酸来组装蛋白质。

在老年鳉鱼的大脑中，核糖体经常停滞或相互碰撞。这些分子“交通堵塞”减少了健康蛋白质的生成，并增加了蛋白质聚集。

该论文共同第一作者、曾在弗赖德曼实验室做博士后的李在浩（Jae Ho Lee）表示：“我们的结果表明，核糖体沿mRNA移动速度的变化会对蛋白质稳态产生深远影响——并强调了不同mRNA在衰老背景下‘受调控’的翻译延伸速度的本质重要性。”李在浩现为石溪大学助理教授。

解开另一个衰老之谜

这一发现可能还有助于解释衰老的另一个令人费解的特征，即“蛋白质-转录本解耦”。在衰老生物体中，mRNA水平的变化常常不再与蛋白质水平的变化相匹配，尽管mRNA携带了构建蛋白质所需的指令。

斯坦福团队发现，与衰老相关的蛋白质合成中断（尤其是涉及核糖体的中断）可以解释这种脱节现象为何发生。

受这些故障影响的许多蛋白质都参与维持基因组稳定性和细胞完整性。随着这些系统减弱，更广泛的衰老相关功能障碍可能随之而来。

弗赖德曼说：“证明蛋白质生产过程随年龄增长而失去保真度，为为什么所有这些其他过程随年龄增长开始出现故障提供了潜在的基本原理。当然，解决问题的关键是理解它哪里出了问题。否则，你只是在黑暗中摸索。”

阿尔茨海默病和认知衰退的潜在新靶点

研究人员现在计划研究核糖体功能障碍是否直接导致人类神经退行性疾病，以及旨在改善蛋白质生产的疗法是否有助于保护衰老的大脑。

他们特别感兴趣的是探索提高翻译效率或改善核糖体质量控制是否能在脑细胞中恢复更健康的蛋白质平衡，并可能减缓认知衰退。

李在浩说：“这项工作为蛋白质生物发生、功能和稳态提供了新的见解，也为干预衰老相关疾病提供了新的潜在靶点。”

研究团队还在研究这些分子过程如何影响多个物种的长寿和认知衰老。

弗赖德曼是斯坦福大学人文与科学学院生物学教授、医学院遗传学教授，同时是斯坦福Bio-X以及中心、斯坦福癌症研究所和吴蔡神经科学研究所的成员，也是斯坦福化学、工程与医学研究所教职员，她还是斯坦福大学保罗·F·格伦衰老生物学研究中心的联合主任。弗赖德曼实验室关于人类神经元衰老及其与阿尔茨海默病联系机制的其他研究由奈特大脑恢复力倡议资助。

参考文献：Altered translation elongation contributes to key hallmarks of aging in the killifish brain.Science, 2025; 389 (6759)

DOI:10.1126/science.adk3079

文章来源：斯坦福大学