巨噬细胞产生的IL-1β会引发糖尿病勃起功能障碍中的内皮-间质转化

背景

糖尿病性勃起功能障碍通常伴有阴茎海绵体纤维化及内皮功能紊乱；然而，这些病理变化的细胞机制和分子基础尚未完全明确。在炎症和代谢应激条件下，内皮细胞向间质细胞转化这一现象会促使组织纤维化，而巨噬细胞作为糖尿病状态下阴茎海绵体中的主要免疫细胞，会释放大量促炎细胞因子，进而通过引发内皮细胞向间质细胞转化来推动纤维化进程。本研究探讨了巨噬细胞在糖尿病性勃起功能障碍期间阴茎海绵体纤维化中的作用及机制，并寻找潜在的治疗靶点。

结果

在链脲佐菌素诱导的糖尿病性勃起功能障碍大鼠模型中，由于阴茎海绵体内最大压力与平均动脉压比值显著下降，其勃起功能出现明显受损。这种功能恶化是由于巨噬细胞大量浸润以及阴茎海绵体纤维化进程加速所致。使用氯龙酸脂质体清除巨噬细胞后，大鼠的勃起功能显著恢复，且平滑肌与胶原的比例也有所上升。在高糖环境下，将阴茎海绵体内皮细胞与巨噬细胞共培养时，会导致内皮细胞管状结构形成能力及增殖能力下降，同时加速伤口愈合，并引发内皮细胞向间质细胞转化，表现为内皮标志物（CD34和VE-钙粘蛋白）表达降低，而间质标志物（波形蛋白和α-SMA）表达升高。RNA测序显示，在内皮细胞向间质细胞转化过程中，白细胞介素-1相关反应及核因子κB信号通路活性显著增强。进一步分析表明，高糖环境会刺激巨噬细胞上调并分泌白细胞介素-1β，该物质又会引发阴茎海绵体内皮细胞向间质细胞转化，同时激活核因子κB信号通路，表现为p65和IκBα的磷酸化水平上升。在体外实验中，抑制白细胞介素-1受体或核因子κB信号通路可有效减弱内皮细胞向间质细胞转化现象。值得注意的是，在体内给予白细胞介素-1受体拮抗剂阿那白滞素后，糖尿病性勃起功能障碍大鼠的勃起功能显著改善，且与内皮细胞向间质细胞转化相关的分子变化也得到抑制。

结论

巨噬细胞产生的白细胞介素-1β可通过激活核因子κB信号通路引发内皮细胞向间质细胞转化，从而促进糖尿病患者的阴茎海绵体纤维化及勃起功能障碍。针对白细胞介素-1β/核因子κB/内皮细胞向间质细胞转化这条信号轴进行治疗，有望成为治疗糖尿病性勃起功能障碍的有效策略。

来源：Cell & Bioscience 6.5